La sepsis es una de las principales causas de mortalidad hospitalaria en todo el mundo y, sin embargo, sigue siendo una de las enfermedades más desconocidas para la sociedad. Se calcula que provoca tantas muertes como el infarto agudo de miocardio o algunos de los cánceres más frecuentes, como el de mama. Esta ‘pandemia silenciosa’ continúa diagnosticándose tarde y tratándose sin herramientas específicas. Ante este escenario, un grupo de profesionales de Castilla y León ha apostado por desarrollar un proyecto de investigación biomédica de alto nivel que aspira a cambiar esta realidad, dar con un diagnóstico precoz y abrir nuevas vías de tratamiento.

La iniciativa está liderada por profesionales del Hospital Clínico Universitario y de la Universidad de Valladolid, en el seno del Grupo Biocritic, que trabaja para profundizar en el conocimiento de la sepsis, con médicos de otras partes de España y también de países de Europa, en combinación con personas de laboratorio, biólogos e ingenieros, según explica a Ical el investigador principal de este proyecto, Eduardo Tamayo, catedrático de Anestesiología y Patología Crítica de la Universidad de Valladolid y coordinador de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valladolid.

El trabajo, financiado por el Instituto de Salud Carlos III, aplica un enfoque de medicina personalizada de precisión para mejorar el diagnóstico precoz de la sepsis y abrir nuevas vías terapéuticas dirigidas a sus mecanismos biológicos. Se centra, en la secuenciación unicelular de células endoteliales circulantes en pacientes postquirúrgicos con sepsis por infección intraabdominal para la identificación de biomarcadores diagnósticos precoces y nuevas dianas terapéuticas. 

Pese a los avances en cuidados intensivos, la mortalidad asociada a la sepsis sigue siendo elevada, explica Tamayo, que precisa que la razón principal es doble. Por un lado, la ausencia de herramientas moleculares que permitan diagnosticarla de forma precoz y fiable; por otro, la falta de tratamientos dirigidos específicamente contra los mecanismos fisiopatológicos responsables del daño orgánico.

En la práctica clínica, la sepsis se diagnostica cuando el paciente ya presenta fallo de uno o varios órganos. "Es decir, cuando llegamos tarde". A diferencia de otras patologías, como el infarto de miocardio o la insuficiencia renal, no existe un biomarcador específico que permita diferenciar con claridad la sepsis de otras respuestas inflamatorias graves, como el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Este retraso diagnóstico tiene consecuencias directas: peor pronóstico, mayor mortalidad, estancias hospitalarias más prolongadas, más ingresos en UCI y un incremento muy significativo del gasto sanitario, precisa el especialista, que además es coordinador de Calidad, Investigación e Innovación del Hospital.

La dificultad para diagnosticar la sepsis con precisión tiene además un efecto colateral de enorme relevancia, que es el uso indiscriminado de antibióticos. Ante la sospecha clínica, muchos pacientes reciben tratamiento antibiótico de amplio espectro aunque finalmente no padezcan sepsis. Este fenómeno contribuye de forma directa al desarrollo de bacterias multirresistentes, consideradas ya por la Organización Mundial de la Salud como una de las mayores amenazas para la salud global, advierte Tamayo. De hecho, las previsiones apuntan a que, si no se actúa, "las infecciones resistentes podrían convertirse en la primera causa de mortalidad mundial en las próximas décadas".

El endotelio, órgano clave

En los últimos años, la investigación científica ha identificado al endotelio -el tejido que recubre el interior de todos los vasos sanguíneos- como el órgano diana central de la sepsis. La disfunción endotelial precede al fallo multiorgánico y desempeña un papel decisivo en la progresión hacia el shock séptico.

Cuando el endotelio falla, se altera la integridad de los vasos, la perfusión de los tejidos, los mecanismos de coagulación y la respuesta inflamatoria. El resultado es un daño sistémico que afecta a todo el organismo. Sin embargo, la mayor parte del conocimiento actual procede de modelos animales o cultivos celulares, debido a la enorme dificultad para estudiar directamente el endotelio en pacientes.

El proyecto liderado desde Valladolid propone un enfoque innovador, que pasa por aislar células endoteliales circulantes a partir de muestras de sangre periférica de pacientes postquirúrgicos con sepsis secundaria a infección intrabdominal.

Durante la sepsis, algunas células endoteliales se desprenden de los vasos sanguíneos y pasan a la circulación. Analizarlas equivale, en la práctica, a realizar "una biopsia líquida del endotelio", sin procedimientos invasivos.

Estas células se estudian mediante secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), una tecnología de vanguardia que permite analizar la expresión génica de cada célula de forma individual. Gracias a esta técnica, los investigadores pueden identificar subpoblaciones celulares, estados funcionales específicos y alteraciones moleculares que no son detectables con métodos convencionales.

Salto a la clínica

El proyecto se ha diseñado como un estudio prospectivo, multicéntrico y longitudinal, estructurado en dos fases: una cohorte de identificación y una cohorte posterior de validación. El objetivo es comparar los perfiles de expresión génica de las células endoteliales circulantes en pacientes con sepsis y sin sepsis, así como analizar su relación con la gravedad, la evolución clínica y el desarrollo de shock séptico.

Los biomarcadores y subpoblaciones celulares identificados mediante scRNA-seq serán posteriormente validados mediante citometría de flujo convencional, una técnica ya presente en la práctica clínica habitual. Este paso es clave para facilitar que los resultados puedan trasladarse de forma realista al hospital.

Los investigadores aspiran a que este trabajo permita avanzar hacia un diagnóstico precoz y preciso, capaz de diferenciar la sepsis de otras respuestas inflamatorias, reducir el uso innecesario de antibióticos y mejorar de forma sustancial el pronóstico de los pacientes.

Nuevas dianas

Además, el conocimiento detallado de qué está fallando en el endotelio abre la puerta al desarrollo de nuevas dianas terapéuticas, dirigidas específicamente a corregir la disfunción endotelial, un enfoque que recuerda al avance experimentado en la oncología, donde la identificación de alteraciones moleculares concretas ha permitido desarrollar tratamientos personalizados, precisa el responsable del proyecto.

Este proyecto consolida a Castilla y León como un referente en investigación biomédica aplicada al paciente crítico, bajo el paraguas del Grupo BioCritic que cuenta con más de 20 años de trayectoria, financiación competitiva nacional e internacional, publicaciones científicas de impacto y patentes, y mantiene una línea estable de investigación en medicina de precisión en sepsis.