Science publica una investigación con participación de la UVa que puede ayudar a diseñar tratamientos no adictivos

El estudio es el resultado de la participación de varios grupos de investigación, cinco de Estados Unidos, junto a uno japonés, otro brasileño y el español de la UVa.

La revista Science ha publicado el 17 de julio una investigación desarrollada por un equipo internacional, con la participación destacada del Grupo de Inmunidad Innata e Inflamación del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM), centro mixto de la Universidad de Valladolid y CSIC, en el que se describe un mecanismo molecular que podría ayudar a diseñar nuevos analgésicos con el fin de disminuir el uso clínico de fármacos opioides (compuestos sintéticos que producen los mismos efectos que los opiáceos).



Gracias a este estudio, desarrollado in vitro en leucocitos humanos y con ratones modificados genéticamente, se ha descubierto una nueva función del sensor de estrés de retículo endoplasmático IRE1, que actúa como inductor de la producción de las prostaglandinas, mediadores de la reacción inflamatoria, que se producen principalmente en los leucocitos y regulan el nivel de respuesta al dolor.



La aportación de esta investigación es el descubrimiento de una diana potencial para poder tratar el dolor sin necesidad de utilizar opioides, cuyo consumo se está convirtiendo en países como Estados Unidos en un verdadero problema de salud pública. "Si se lograra una droga que actuará por este mecanismo, ayudaría a disminuir los efectos de los opioides sobre todo en personas con dolor crónico", explica el profesor Mariano Sánchez Crespo, quien ha liderado estas investigaciones en el Instituto de Biología y Genética Molecular (centro mixto Universidad de Valladolid-CSIC) y coordina el Grupo de Inmunidad Innata e Inflamación, del que forman parte los investigadores Nieves Fernández García, Carmen Herrero Sánchez, Cristina Mancebo Tejero, Sara Alonso Martin y José Javier Fernández.



En esta investigación han participado cinco grupos de investigación norteamericanos, liderados por el investigador de Cornell University de Nueva York Juan R. Cubillos-Ruiz, con quien el Grupo de Inmunidad Innata e Inflamación de la UVa colabora desde el año 2015.



“Lo que queríamos- explica Mariano Crespo- era entender cómo el estrés del retículo endoplasmático afecta al funcionamiento de las células del sistema inmune y, en particular, a la producción de algunas citocinas (moléculas liberadas por los leucocitos que actúan como mediadores de la reacción inflamatoria)".



Esta investigación ha demostrado que el sensor de estrés del retículo endoplasmático IRE1 y el factor de transcripción XBP1 intervienen como mediadores de la producción de prostaglandinas y de la respuesta al dolor. El retículo endoplasmático es un orgánulo distribuido en el citoplasma de las células que interviene en la síntesis de proteínas y lípidos y en el transporte de moléculas.



Para que se produzcan prostaglandinas es necesario que un factor de transcripción, XBP1, se una al promotor de los genes que codifican las enzimas implicadas en su biosíntesis. Los factores de transcripción son proteínas que se unen a las regiones promotoras de los genes y ponen en marcha la maquinaria de transcripción. El descubrimiento de este mecanismo permitiría diseñar fármacos que inhiban esta unión y modifiquen la percepción del dolor.



Durante los cuatro últimos años se han realizado tres colaboraciones de la Universidad de Valladolid con la Universidad de Cornell en Nueva York. Los primeros experimentos con leucocitos humanos se realizaron en 2015 en los laboratorios del Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM) de la Universidad de Valladolid.



Estos estudios se continuaron por el grupo de Juan R. Cubillos-Ruiz utilizando leucocitos de ratones modificados genéticamente. Estos ratones tenían un déficit de la proteína XBP1 que, según las hipótesis previas, estaría implicada en la producción de citocinas y la inducción de estrés de retículo endoplasmático. Los resultados de estas investigaciones se publicaron en 2017 en la revista Frontiers in Inmunology.



Recientemente se ha llevado a cabo un segundo estudio en colaboración, publicado en abril de 2019 en la revista Cell Reports. Este trabajo se realizó en leucocitos humanos y el grupo de Cubillos-Ruiz contribuyó con la tecnología Seahorse.



El artículo en Science constituye el tercer trabajo en colaboración y en el IBGM se han realizado los estudios de regulación de la expresión génica de las dos enzimas que intervienen en la síntesis de prostaglandinas. Para ello se utilizó la técnica de inmunoprecipitación de cromatina, que consiste en precipitar los factores de transcripción unidos a las regiones reguladores de la expresión de los genes.



Hasta ahora se conocía que el estrés del retículo endoplasmático puede producir trastornos en la función de las células del sistema inmune, especialmente en el proceso denominado inmunodepresión tumoral, donde la inducción de estrés de retículo endoplasmático impide a las células del sistema inmune destruir estas células tumorales.



La presente investigación extiende la participación de las causas del estrés de retículo endoplasmático a la mediación del dolor crónico y abre la posibilidad de nuevos tratamientos farmacológicos.